纽约——对阿尔茨海默氏症患者的大脑进行细胞深度扫描，你会发现一些看起来可疑的微小蛋白质块。自20世纪80年代以来，神经科学家开始识别这些蛋白质缠结，研究人员发现其他脑部疾病也有它们自己的缠结蛋白质特征。
哥伦比亚大学祖克曼研究所首席研究员安东尼·菲茨帕特里克博士说:“每种疾病都有一种独特的蛋白质缠结或纤维与之相关。”“这些与疾病相关的蛋白质有它们自己的形状和行为，”菲茨帕特里克博士补充道，他也是哥伦比亚大学欧文医学中心生物化学和分子生物物理学的助理教授，也是哥伦比亚陶布阿尔茨海默病和大脑老化研究所的成员。
这项研究由菲茨帕特里克博士和一个由22名合作者组成的国际团队在今天的《细胞》(Cell)杂志上发表，他们揭示了病变大脑中的一种新纤维，这种纤维是由一种通常忙于清洁细胞的蛋白质形成的。
“我们有了一个令人惊讶的、具有挑衅性的结果，我们希望它能对管理神经退行性疾病产生一些影响，”大学生安德鲁·张(Andrew Chang)说，他是菲茨帕特里克实验室这篇论文的第一作者之一。长期以来，药物研究人员一直致力于将形成缠结的蛋白质作为新药的靶标，但到目前为止，这种追求在很大程度上带来了令人失望的结果。
纤维相关疾病，有些常见，有些罕见，共同影响着全世界数百万人。随着人口的增长和人们寿命的延长，它们的发病率预计会增加。对于菲茨帕特里克医生来说，解开这些神经退行性疾病的病因与他个人有关:他的叔叔就死于其中一种疾病——进行性核上性麻痹(PSP)。
“我们发现一种名为TMEM106B的蛋白质可以形成原纤维，而这种行为以前并不为人所知，”朱克曼研究所菲茨帕特里克实验室前成员、现斯坦福大学结构生物系研究生Xinyu Xiang说。“这种蛋白质是溶酶体和核内体的核心成分，而溶酶体和核内体是一种细胞器，随着我们年龄的增长，它们会清除在我们细胞中堆积的垃圾。”
正常情况下，TMEM106B分子跨越这些废物处理细胞器的膜。菲茨帕特里克的团队在实验室的侦查中发现，TMEM106B分子可以分裂成两个片段。然后，细胞器内的碎片可以自我组装成研究人员怀疑可能是阻碍细胞的原纤维。
为了实现这一发现，研究人员首先从11名患者捐献的脑组织中提取蛋白质，这些患者死于三种与错误折叠蛋白相关的神经退行性疾病:PSP、路易小体痴呆(DLB)和额颞叶退化(FTLD)。FTLD是60岁以下人群中最常见的一种痴呆症。
“我们能做这项研究的唯一方式就是因为人们慷慨地捐赠了他们的大脑，这是非常激励人的，”共同第一作者、参与该项目的三名本科生之一马里贾·西janoska说。
英属哥伦比亚大学的共同通讯作者Ian Mackenzie医学博士、佛罗里达州梅奥诊所的共同作者Dennis Dickson医学博士和Leonard Pertrocelli博士帮助获得了这一宝贵的研究资源。加入Drs。作为这篇论文的共同通讯作者，科罗拉多大学博尔德分校的迈克尔·斯托维尔博士。填写这个23人团队的是来自其他几家机构的研究人员，其中三家来自比利时。
利用世界一流的低温电子显微镜(cryo-EM)，研究小组从不同角度拍摄了单个蛋白质分子的快照。根据这些数据，研究人员构建了蛋白质原子细节的三维模型。反过来，这些模型通过对蛋白质氨基酸组成模块的确切序列进行有根据的猜测，帮助研究人员确定了TMEM106B。就像字母串成具有特定含义的单词一样，不同的氨基酸分子组成蛋白质，每一个都有自己的形状和功能。
研究人员完全期望一种长期已知的纤维形成蛋白，如阿尔茨海默病中的tau蛋白，最终会与低温电子显微镜数据中的模型相匹配。相反，这项涉及到在一个巨大的蛋白质序列数据库中搜索的匹配练习，提供了一个令人瞩目的结果。
研究人员发现，这种神秘的蛋白质与TMEM106B的135个氨基酸片段相匹配。这是一个令人兴奋的发现，因为十多年前，在广泛寻找与FTLD可能相关的基因时，发现了同样的蛋白质。
到目前为止，现有的数据只表明TMEM106B原纤维存在于病变的脑组织中，而不是原纤维导致疾病。尽管如此，菲茨帕特里克博士指出，TMEM106B原纤维在不同脑部疾病组织中的普遍存在，再加上该蛋白在溶酶体和核内体中的正常位置，表明它可能具有致病作用。
在他们的《细胞》杂志的论文中，研究人员推测TMEM106B原纤维的形成会破坏溶酶体的功能，而溶酶体的功能反过来又会促进其他已知的原纤维形成蛋白的原纤维的形成。这些功能障碍可能会杀死脑细胞，导致痴呆、运动问题、语言病理以及阿尔茨海默病的其他症状、PSP、FTLD和其他带有明显蛋白质缠结的脑部疾病。
“我们现在有了一个很有希望的新线索，”菲茨帕特里克博士说。“它可能指向一系列神经退行性疾病之间的共同线索，并可能为新的干预措施开辟道路。”
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