7月2日，华盛顿[美国]:科学家发现了一种聚合机制，可能是导致自闭症谱系障碍/智力残疾(ASD/ID)的两大遗传风险因素导致这些神经发育障碍的原因。
虽然ASD不同于ID，但大约31%的ASD患者也表现出ID。这两种情况在分子水平上都没有得到很好的理解。
“考虑到已知的与ASD/ID相关的大量基因和许多潜在机制，在分子水平上发现两个不同基因之间的共享过程是令人兴奋的，这可能是行为变化的基础，”第一作者梅根·康罗-格雷厄姆博士说，她是布鲁伯大学雅各布斯医学和生物医学科学学院的医学博士/博士候选人。
今天发表在《大脑》杂志上的这篇论文聚焦于ADNP和POGZ，这是ASD/ID的两大危险因子基因。研究表明，这些基因的突变会导致免疫反应基因和大脑中一种名为小胶质细胞的免疫细胞的异常激活和过度表达。
“我们的发现打开了针对小胶质细胞和免疫基因治疗ASD/ID的可能性，但考虑到这些大脑疾病的异质性和复杂性，还有很多需要研究，”甄严博士说，他是资深作者，也是纽约州立大学雅各布斯学院生理学和生物物理系的杰出教授。
布法罗大学的科学家们发现，这两个基因的突变激活了小胶质细胞，并导致大脑中的免疫基因过度表达。假设的结果是ASD/ID的一个特征——大脑突触功能异常。
这项研究包括对ASD/ID患者死后脑组织的研究，以及通过病毒传递小干扰RNA来沉默ADNP和POGZ的小鼠研究。这些小鼠表现出认知任务表现受损，如空间记忆、物体识别记忆和长期记忆。
削弱压抑功能
康罗-格雷厄姆说:“在正常情况下，中枢神经系统中的细胞不应该表达大量激活免疫系统的基因。”“ADNP和POGZ都能抑制这些基因，这样炎症通路就不会被持续激活，从而破坏周围的细胞。当这种抑制减弱时，这些免疫和炎症基因就能够大量表达。”
由ADNP或POGZ缺陷引起的小鼠前额叶皮层基因上调激活了促炎反应。
康罗-格雷厄姆说:“这与我们在ASD/ID患者的前额叶皮层中看到的基因上调是一致的。”前额叶皮层是大脑中负责执行功能的部分，如认知和情绪控制。
突变基因还会激活大脑中被称为小胶质细胞的神经胶质细胞，它是神经元的支持细胞，在大脑中具有免疫功能;它们占所有脑细胞的10-15%。
敏感的小胶质细胞
“小胶质细胞对中枢神经系统的病理变化非常敏感，是保持大脑健康的主动免疫防御的主要形式，”严解释说。“我们证明，小胶质细胞的异常激活是ADNP或POGZ缺陷的结果，可能会导致突触和神经元的损伤和损失。”
研究人员希望，未来的研究将确定慢性神经炎症是否可能直接导致至少部分ASD/ID病例，针对小胶质细胞或炎症信号通路可能是一种有效的治疗方法。
研究人员指出，ASD和ID的临床表现非常不同。导致ASD和/或ID症状的各种机制也可能存在显著差异。
康罗-格雷厄姆说:“我们发现，两个风险基因的变化导致了一种趋同机制，可能涉及免疫激活。”“然而，这可能并不适用于所有ASD/ID患者。当设计临床试验来评估治疗效果时，我认为我们的研究强调了考虑与ASD/ID相关的遗传因素的重要性。”
这项研究是康罗-格雷厄姆博士工作的高潮;她现在已经回到雅可布学院完成最后两年的医学博士学位。她称自己攻读医学博士和博士的经历是互补的。
免疫系统也有作用
她说:“我在每个级别的训练都非常有帮助，互相补充。”“当我开始读博士时，我已经完成了两年的医学博士培训，所以我熟悉生理学、解剖学和病理学的基础知识。正因为如此，我能够为我的神经科学研究带来更广阔的视角，确定免疫系统可能发挥的作用。在此之前，我们的实验室没有真正研究过免疫相关的途径，所以有了这样的背景知识是非常有益的。”
她补充说，她从颜宁实验室的所有同事那里学到了很多东西，包括教职员工、实验室技术人员和其他学生。她说:“我学到了很多以前从未使用过的技术技能，感谢实验室同事对我培训的奉献。”
她在实验室研究神经精神疾病基础科学的经验肯定会影响她作为临床医生的工作。
她说:“我计划从事儿童和青少年精神病医生的职业，所以我可能能够直接与这些患者打交道。”“我们现在了解到，考虑到遗传、心理社会因素和其他因素，采取个性化的医疗方法可能能够提供更好的护理。能够深入研究精神病学遗传学领域是我的荣幸，我希望这将帮助我为病人提供最好的护理。”
该研究由Nancy Lurie Marks家庭基金会和美国国立卫生研究院Ruth L. Kirschstein个人前NRSA博士/博士F30奖学金康罗-格雷厄姆资助。
除了Conrow-Graham和Yan，合著者还有Jamal B. Williams博士，前研究生;詹妮弗·马丁，博士，前博士后;钟平，博士，高级研究员;曹青，博士，博士后;以及本杰明·雷小山，博士，前研究生。
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