我们的DNA有近一半已经被视为垃圾，被进化抛弃:被边缘化或被破坏的基因，卡在我们基因组中的病毒，被肢解或沉默，这些都与人类有机体或人类进化无关。
但是，过去十年的研究表明，一些遗传的“暗物质”确实有功能，主要是调节宿主基因的表达——仅占我们全部基因组的2%——这些宿主基因编码蛋白质。然而，生物学家们仍在争论，这些DNA调控序列是在人体中发挥重要或有害的作用，还是仅仅是偶然的，一种有机体可以生存的意外。
由加州大学伯克利分校和华盛顿大学的研究人员领导的一项新研究探索了这种垃圾DNA的一个组成部分——转座子的功能，转座子是一种能够侵入宿主基因组的自私的DNA序列。这项研究表明，至少有一种转座子家族——入侵人类基因组数百万次的古老病毒——在小鼠的生存能力中发挥着关键作用，也许在所有哺乳动物中也是如此。当研究人员敲除小鼠体内的一个特定转座子时，半数小鼠幼仔在出生前死亡。
这是第一个“垃圾DNA”对哺乳动物的生存至关重要的例子。
在小鼠中，这个转座子调节早期受精卵胚细胞的增殖和在母体子宫内着床的时间。研究人员对包括人类在内的其他7种哺乳动物物种进行了研究，还发现了与细胞增殖和胚胎植入时间有关的病毒衍生调控元素，这表明古代病毒DNA已经被独立驯化，在所有哺乳动物的早期胚胎发育中发挥了关键作用。
资深作者、加州大学伯克利分校(UC Berkeley)分子和细胞生物学教授林贺(Lin He)表示，这些发现突出了一个经常被忽视的进化驱动因素:病毒整合到我们的基因组中，并被重新用作宿主基因的调节者，打开了以前不存在的进化选项。
他说:“老鼠和人类的基因组中有99%的蛋白质编码基因是相同的——我们彼此非常相似。”“那么，老鼠和人类之间的区别是什么呢?”其中一个主要的区别是基因调控——老鼠和人类有相同的基因，但它们的调控方式不同。转座子有能力产生很多基因调控多样性，可以帮助我们了解世界上物种的特定差异。”
华盛顿大学圣路易斯医学院遗传学的Sanford和Karen Loewentheil特聘医学教授，同时也是资深作者Ting Wang同意这个观点。
“这个故事的真正意义在于，它告诉我们进化是如何以最意想不到的方式进行的，”王说。转座子长期以来被认为是无用的遗传物质，但它们构成了哺乳动物基因组的很大一部分。许多有趣的研究表明，转座子是人类基因组进化的驱动力。然而，这是我所知道的第一个删除垃圾DNA片段会导致致命表型的例子，证明了特定转座子的功能可能是必不可少的。”
这一发现可能会对人类不育产生影响。该研究的第一作者、加州大学伯克利分校博士后安德鲁·莫德兹莱夫斯基(Andrew Modzelewski)表示，近一半的人类流产未被诊断或没有明确的遗传成分。像这样的转座子可能参与其中吗?
他说:“如果我们50%的基因组是非编码或重复的——也就是暗物质——那么我们很容易提出这样一个问题:垃圾DNA序列是否可以解释人类生殖和人类不育的原因。”
胚胎植入
他是加州大学伯克利分校Thomas and Stacey Siebel杰出讲座教授，研究我们基因组中98%或更多不编码蛋白质的部分。在他的大部分职业生涯中，她专注于microrna和较长的非编码rna片段，这两种rna都是强有力的基因调控因子。然而，五年前，她的团队意外地发现了一个被称为MERVL(小鼠内源性逆转录病毒元素)的转座子家族的microRNA调节器，它参与了小鼠早期胚胎细胞命运的决定。小鼠胚胎中大量的转座子转录出乎意料，这促使他的团队研究了转座子的发育功能，转座子已经在地球上几乎所有生物的基因组中占据了一席之地。
本周在《细胞》杂志上的一篇论文中出现,他和她的团队识别关键监管涉及DNA:一块转座子-病毒启动子,重新改造作为一只老鼠基因的启动子,产生一种蛋白参与细胞增殖在发育中的胚胎植入的胚胎的时机。启动子是一段短的DNA序列，它位于基因的上游，以便基因被转录和表达。
野生小鼠使用这种称为MT2B2的转座子启动子，在早期胚胎中特异地启动Cdk2ap1基因的转录，从而产生一种短的蛋白质“异构体”，这种蛋白质可以增加受精卵的细胞增殖，加速其在子宫中的植入。利用Modzelewski和He几年前开发的一种简单而廉价的技术CRISPR-EZ，他们使MT2B2启动子失效，并发现小鼠将默认启动子中的Cdk2ap1基因表达为一种较长的蛋白质形式，一种较长的亚型，产生相反的效果:细胞增殖降低，植入延迟。
这种基因敲除的结果是大约一半的幼崽在出生时死亡。
莫德兹莱夫斯基说，这种蛋白质的短形式似乎使老鼠的许多胚胎在子宫内有规律的间隔植入，防止了拥挤。当启动子被敲除，只有长形胚胎存在时，胚胎似乎是随机植入的，其中一些在子宫颈上方，这阻止了完全发育的胎儿的出口，有时会在生产过程中杀死母亲。
他们发现，在胚胎植入前的24小时内，MT2B2启动子显著增加了Cdk2ap1基因的表达，以至于这种蛋白质的短形式占了胚胎中两种亚型的95%。当Cdk2ap1基因上游的默认启动子激活时，长亚型通常在妊娠后期产生。
该研究的第一作者之一、华盛顿大学王的团队的博士后研究员邵万青(Wanqing Shao)与该团队合作，搜索了八种哺乳动物物种——人类、恒河猴、狨猴、老鼠、山羊、奶牛、猪和负鼠——的胚胎植入前数据观察转座子在植入其他物种之前是否短暂启动。这些在线数据来自一种被称为单细胞RNA测序(scRNA-seq)的技术，该技术记录了单细胞中信使RNA的水平，表明哪些基因被打开和转录。在所有情况下，他们都必须检索非编码DNA的数据，因为在分析之前，它通常会被删除，假设它不重要。
虽然转座子通常是特定于个体物种的——例如，人类和老鼠有很大不同的集合——研究人员发现，不同物种的转座子家族在所有8种哺乳动物的胚胎植入前都被短暂启动，包括负鼠，负鼠是这8种哺乳动物中唯一不使用胎盘将胚胎植入子宫的哺乳动物。
他说:“令人惊讶的是，不同物种在胚胎着床前有很大不同的转座子表达，但这些转座子的全球表达谱在所有哺乳动物物种中几乎是相同的。”
同事和文章的第二作者大卫。Risso,前加州大学伯克利分校的博士后,现在统计副教授在意大利帕多瓦大学开发了一种特定的转座子与胚胎植入前的基因的方法,剔除成千上万份相关的基因组中存在的转座子。该方法是鉴定具有重要基因调控活性的转座子元件的关键。
“有趣的是，我们使用的数据大多基于以前的测序技术，称为SMART-seq，它覆盖了RNA分子的全部序列。目前流行的技术，10倍基因组学技术，不会向我们展示不同水平的蛋白质异构体。他们对此视而不见。”瑞索说道。
病毒是进化的宿主
研究人员发现，在几乎所有的八种哺乳动物中，都出现了短Cdk2ap1和长Cdk2ap1的异构体，但它们在不同的时间和不同的比例被激活，这与胚胎植入的早期(如小鼠)或晚期(如奶牛和猪)有关。因此，在蛋白质水平上，短亚型和长亚型都是保守的，但它们的表达模式是种特异性的。
“如果你有很多短的Cdk2ap1亚型，就像老鼠，你可以很早就植入，而在像牛和猪这样没有短的亚型的物种中，需要长达两周或更长时间的植入，”莫德兹莱夫斯基说。
Wang怀疑产生蛋白质长形式的启动子可能是老鼠最初的启动子，但很久以前整合到基因组中的病毒后来被调整为调节元件，产生了短形式的蛋白质，并产生相反的效果。
“所以，这里发生的是一种啮齿动物特有的病毒进入，然后宿主以某种方式决定，‘好吧，我要用你作为我的启动子来表达这种短的Cdk2ap1亚型。’”我们看到了系统内建的冗余，我们可以利用自然抛给我们的任何东西，使其有用，”他说。“然后，这个新的推动者碰巧比原来的推动者更强大。我认为这从根本上改变了啮齿类动物的表型;也许这就是让它们长得更快的原因——一个更短的植入前时间的礼物。所以，他们可能从这种病毒中获得了一些健康益处。”
“无论你在生物学中看到什么，你都会看到转座子的使用，这只是因为有这么多的序列，”王补充说。“它们本质上提供了一个可供选择的进化库。”
该研究的其他合著者包括加州大学伯克利分校的陈静琪(Jingqi Chen)、安格斯·李(Angus Lee)、辛琪(Xin Qi)、麦肯齐·努恩(Mackenzie Noon)、克里斯蒂·特佐克罗(Kristy Tjokro)和安妮·比顿(Anne Biton);澳大利亚墨尔本沃尔特和伊丽莎霍尔医学研究所的特里·斯毕德;华盛顿大学的阿帕纳·阿南德和帕多瓦大学的加布里埃尔·赛尔斯。这项工作主要是由霍华德休斯医学研究所教员学者奖和国家卫生研究院支持的。
