剑桥大学的研究人员开发出了一种“迷你大脑”，使他们能够研究一种致命的、无法治愈的神经系统疾病，这种疾病会导致瘫痪和痴呆。近一年以来，他们首次能够长出这种大脑。
肌萎缩性脊髓侧索硬化症是一种常见的运动神经元疾病，常与额颞叶痴呆(ALS/FTD)重叠，可影响年轻人，主要发生在40-45岁之后。这些情况会导致严重的肌肉无力症状，记忆力、行为和性格也会发生变化。能够培育出小型的大脑器官模型(类器官)，使研究人员能够了解ALS/FTD的早期阶段发生了什么，早在症状开始出现之前，并筛选潜在的药物。
一般来说，类器官，通常被称为“微型器官”，正越来越多地用于模拟人类生物学和疾病。仅在剑桥大学(University of Cambridge)，研究人员就利用它们修复受损的肝脏、研究肺部的SARS-CoV-2感染、模拟怀孕早期阶段，以及其他许多研究领域。
通常情况下，研究人员从病人的皮肤中提取细胞，并将这些细胞重新编程，使其回到干细胞阶段——这是一个非常早期的发育阶段，在这个阶段它们有可能发育成大多数类型的细胞。这些细胞可以在培养液中培养成3D集群，模仿器官的特定元素。由于许多疾病在一定程度上是由DNA缺陷引起的，这项技术使研究人员能够看到细胞变化——通常与这些基因突变有关——是如何导致疾病的。
剑桥大学约翰·范·吉斯特大脑修复中心的科学家们利用从ALS/FTD患者身上提取的干细胞培育出大约豌豆大小的大脑类器官。在胚胎和胎儿发育的里程碑、3D结构、细胞类型多样性和细胞间的相互作用方面，这些类似于人类大脑皮层的部分。
尽管这不是科学家们第一次从患有神经退行性疾病的患者身上培育出微型大脑，但大多数的努力都只能在相对较短的时间内培育出它们，代表着有限的痴呆症相关疾病谱系。在今天发表在《自然神经科学》杂志上的发现中，剑桥团队报告说，从ALS/FTD中最常见的基因突变的干细胞中培养这些模型240天，这在以前是不可能的——在未发表的工作中，团队已经将它们培养了340天。
领导这项研究的剑桥大学临床神经科学系资深作者András Lakatos博士说:“神经退行性疾病是非常复杂的疾病，可以影响许多不同类型的细胞，以及随着疾病进展，这些细胞在不同时间如何相互作用。”
“为了接近捕捉这种复杂性，我们需要更长寿的模型，并复制那些通常发生干扰的人类脑细胞群体的组成，这就是我们的方法提供的。”我们不仅可以看到疾病早期可能发生的情况——远在患者出现任何症状之前——还可以开始看到干扰在每个细胞中如何随时间变化。”
虽然类器官通常以细胞球的形式生长，但第一作者Kornélia Szebényi博士在拉卡托斯博士的实验室中产生了患者细胞来源的类器官切片培养。这项技术确保了模型中的大多数细胞都能获得维持其存活所需的营养。
Szebényi博士说:“当细胞聚集成更大的球体时，核心的这些细胞可能得不到足够的营养，这可能解释了为什么以前从患者细胞中长期培育类器官的尝试一直很困难。”
利用这种方法，Szebényi博士和他的同事观察到在细胞早期发生的变化，包括细胞应激、DNA损伤以及DNA转录成蛋白质的方式的变化。这些变化影响了这些神经细胞和其他被称为星形胶质细胞的脑细胞，星形胶质细胞负责协调肌肉运动和心智能力。
拉卡托斯博士补充说:“尽管这些最初的干扰很微妙，但我们对ALS/FTD的人类模型的早期变化感到惊讶。”“这项研究和其他近期的研究表明，这种损害可能从我们一出生就开始累积。我们需要更多的研究来了解这是否是事实，或者这一过程是否由培养皿中的人工条件在类器官中提出。”
类器官不仅对了解疾病的发展有帮助，还可以成为筛选潜在药物的有力工具，以了解哪些药物可以预防或减缓疾病的发展。这是类器官的一个重要优势，因为动物模型通常不显示典型的疾病相关变化，而且为这项研究采样人类大脑是不可行的。
研究小组发现，一种名为GSK2606414的药物能够有效缓解ALS/FTD中常见的细胞问题，包括有毒蛋白的积累、细胞应激和神经细胞的丧失，从而阻断了导致疾病的一个途径。更适合人类使用的类似药物，目前正在进行神经退行性疾病的临床试验。
Gabriel博士Balmus从英国痴呆剑桥大学的研究所,合作资深作者,说:“通过造型的一些机制,导致神经细胞DNA损伤并向他们展示如何将这些可能导致各种细胞障碍,我们还可以进一步确定潜在的药物靶点。”
拉卡托斯博士补充说:“我们目前还没有非常有效的治疗ALS/FTD的方法，虽然在我们的发现之后还有很多工作要做，但它至少为我们带来了希望，我们可能会及时预防或减缓疾病的进程。”
“未来也有可能从病人身上提取皮肤细胞，对它们进行重新编程，让它们生长出‘迷你大脑’，并测试哪种独特的药物组合最适合他们的疾病。”
这项研究主要由英国医学研究委员会、维康信托基金和伊夫林信托基金资助。
参考
Szebényi, K等。人ALS/FTD脑组织切片培养显示明显的早期星形细胞和靶向性神经元病理。自然神经科学;2021年10月21日;DOI: 10.1038 / s41593 - 021 - 00923 - 4
