与许多病毒一样，SARS-CoV-2依靠宿主酶携带的脂质修饰来组织膜结构和协调毒力蛋白的功能。EPFL的科学家发现了将脂肪酸转移到SARS-CoV-2的主要成分之一的酶，它的融合蛋白Spike。这些发现表明，这种脂肪酸对传染性SARS-CoV-2颗粒的产生很重要，可以帮助开发治疗冠状病毒和疱疹和流感等其他病毒的新药。
开发针对病毒感染的新药物策略，在很大程度上取决于我们对相关病原体的结构和增殖机制的理解。来自EPFL生命科学学院的一组研究人员对SARS-CoV-2进行了突破性的研究，为新的抗病毒靶点开辟了道路。这项研究发表在《发育细胞》杂志上。
领导这项研究的Gisou van der Goot教授说:“几十年来，我们已经知道，包膜病毒的膜蛋白会发生脂化作用，更具体地说，是s酰化作用，也被称为棕榈酰化作用。”s -酰基化是她实验室的专长，它是蛋白质在细胞中进行的众多化学修饰之一，帮助它们完成它们的功能。
s -酰基化是由一个名为zdhhc -乙酰转移酶家族完成的，它们将脂肪酸附着在特定氨基酸位点的蛋白质上。这些“脂质锚”充当开/关开关，在多个层面上调节蛋白质:功能、与细胞膜的联系、细胞内的分布和降解。
由于s酰化通常与棕榈酸有关，因此通常被称为棕榈酰化，它在人类生物学中发挥着重要作用，如控制细胞生长和增殖，传播神经信号，或参与特定的免疫反应。
在第一批被确定为棕榈酰化靶标的蛋白质中，有病毒的融合蛋白。其中包括形成冠状病毒“冠状”的Spike和流感病毒的血凝素(H)。刺突蛋白建立了病毒和被感染细胞之间的第一次接触，并使病毒通过膜融合进入细胞。关于这些刺突蛋白棕榈酰化的原因和方式，我们所知甚少。
EPFL的研究人员将注意力集中在理解棕榈酰化在SARS-CoV-2感染中的重要性。立即引起他们注意的是棕榈酰化位点的数量。
van der Goot说:“SARS-CoV-2的Spike蛋白实际上是迄今为止已知的棕榈化程度最高的蛋白。”“它包含10个棕榈酰化位点，而这一序列只有20个氨基酸。相比之下，哺乳动物的膜蛋白通常只有两个或三个位点。作为s -酰基化的专家，我们试图理解为什么一个蛋白质需要这么多位点，以及它们如何对病毒有利。”
该团队很快掌握了在具有危险传染性病原体的高封闭实验室中工作的技能，并与EPFL的多个实验室合作，结合计算、脂质组学、细胞生物学和生化方法。
研究表明，在感染过程中，酶ZDHHC20是Spike修饰的主要“元凶”，棕榈酰化发生得非常快，这一步骤被发现对保护Spike免受宿主细胞降解至关重要。
研究人员随后发现，Spike的棕榈酰化也决定了病毒膜的脂质组成和组织。该小组观察到，没有刺状棕榈酰化产生的病毒粒子或病毒样粒子具有异常的膜组成和结构，这极大地削弱了它们与宿主细胞膜融合的能力。
作者的结论是，s -酰基化对高传染性病毒的形成至关重要。因此，研究人员可以证明，干扰Spike棕榈酰化的脂质修饰药物有效地防止了SARS-coV-2感染细胞。
“我们的研究将s -酰基化酶和脂质生物合成酶作为新的抗病毒治疗靶点，”van der Goot说。“这些发现可能与其他包膜病毒有关，如流感和疱疹。”
其他贡献者
生物分子模拟实验室;脂质细胞生物学实验室
