日本，新泻——口腔恶性肿瘤在全世界最常见的癌症中排名第七。尽管原发性口腔鳞状细胞癌(OSCC)病灶已行根治性切除，但仍有许多患者复发。因此，了解局部侵袭机制对于开发更有效的治疗方法和识别预测不良预后的标志物是有必要的。
肿瘤组织包含肿瘤实质细胞和间质成分，被肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)包围，促进肿瘤进展、细胞外基质重塑、新生血管生成和肿瘤生长。癌相关成纤维细胞(CAFs)是TME中癌间质的主要细胞成分。癌症相关成纤维细胞(CAFs)产生的特定生长因子/细胞因子通过旁分泌系统诱导癌细胞上皮-间充质转化(EMT)。
在各种肿瘤中，大量的CAFs与不良的临床预后有关。此外，多项研究表明，肿瘤间质通过转化生长因子-β (TGF-β)信号通路促进癌细胞中性别决定区Y (SRY)-box9 (SOX9)的表达，这种SOX9的高表达与各种癌症患者的不良预后相关。然而，CAFs通过TGF-β/SOX9轴与癌细胞之间的相互作用尚未被彻底研究，尤其是在OSCC中。
来自日本新泻牙科学院和新泻大学医学和牙科科学研究生院口腔病理科的Jun-ichi Tanuma教授和Manabu Yamazaki博士观察到，3D模型模拟了形态和内在分子特性，以及体内的局部微环境，可能比传统的二维培养系统更能预测细胞的生理行为。因此，Tanuma教授和Yamazaki博士建立了一套包含OSCC细胞和CAFs的口腔黏膜组织工程系统，研究TGF-β/SOX9轴在体外和体内CAFs和OSCC细胞中促进癌症进展的作用。此外，Tanuma教授和Yamazaki博士证实了癌间质中α- sma阳性的CAFs的存在与OSCC患者的临床预后和不良预后相关，并探讨了癌症侵袭的机制和开发新的治疗方法的线索。
本研究证实cafa诱导的TGF-β1通过旁分泌TGF-β信号通路上调OSCC细胞中SOX9的表达，促进体外和体内肿瘤的迁移和侵袭。此外，Tanuma教授和Yamazaki博士发现，3D体外模型中侵袭性OSCC细胞表现出与EMT标志物表达的一些变化相关的强SOX9表达，并且药理抑制TGF-β信号和敲低SOX9显著降低了肿瘤侵袭。提示TGF-β介导的侵袭依赖于SOX9的表达。因此，TGF-β/SOX9轴可能调控EMT诱导的肿瘤迁移和侵袭。
总之，Tanuma教授及其同事提供的数据强调了CAFs通过旁分泌TGF-β信号通路诱导癌细胞的EMT，从而在癌症迁移和侵袭中发挥重要作用。Tanuma教授谈到目前的研究时说:“在我们的3D体外模型中，侵袭性OSCC细胞表现出强烈的SOX9表达，并伴随EMT标志物表达的相关变化。通过药理抑制TGF-β信号转导和敲低SOX9可显著降低肿瘤侵袭，提示TGF-β介导的侵袭依赖于SOX9的表达。因此，TGF-β/SOX9轴可能调控EMT诱导的肿瘤迁移和侵袭。此外，使用OSCC手术标本的组织病理学研究显示，α- sma阳性成纤维细胞的出现可能是癌症侵袭和不良临床结果的有用标志。”Tanuma教授补充说，癌症发生的一个早期事件是被激活的成纤维细胞或CAFs的一代，它们在TME中不断暴露于不同的刺激，被癌细胞诱导分泌过多和异常的可溶性因子，并修改间质细胞外基质。目前的研究表明，α-SMA表达仅局限于OSCC的间质成纤维细胞，而不是正常上皮、OED (oral epithelial dysplasia)或CIS(原位癌)。综上所述，这些结果表明，从正常的成纤维细胞到α- sma阳性的CAFs的转换可能发生在侵袭前后。在早期OSCC中建立更特异的CAFs标志物用于早期癌的检测，还需要进一步的研究。
